清晨的山林间，升起了一片薄雾，苗寨中的小楼若隐若现，鸡鸣报晓之声时而传于其间。小楼内此时是一片影影绰绰，早起的苗人已开始了他们新的一天。
在赵小龙所在的木楼上，一个人影凭窗而立，那佝偻的身形，花白的头发，正是那老妪药师。说起来，这药师乃苗寨之中最懂药性之人，不仅对医人的草药了解甚深，更是对各种有毒之物了如指掌。药师在苗寨之中备受尊敬，因为寨子里有人生病受伤，都是由药师负责医治，自然所有人都对她尊敬有加。且苗人没有自己的文字，苗人的知识传承都是口口相传，而药师便承担着继承传播知识的责任，是苗人知识传承的一个重要一环。只是随着千百年来的传承，药师传承的内容，逐渐慢慢集中在各种草药毒物上，对其它方面他们却是有所忽略。
如今这一代药师，尤其痴迷于对毒物的研究，足迹踏遍西南之地，对苗疆的所有毒虫毒草可算是了如指掌。可她一生只在苗疆，从不踏足中原，却是如何与薛怀文相识的呢？
这就是追溯到很多年前的一段密事。
两人相识于三十多年前，从薛怀文对毒理产生兴趣，直至今日在江湖上有了独尊的绰号，药师可说是一步一步见证了他的成长。
当年，薛怀文还只是一个不到二十岁的羸弱书生，早几年便中考中秀才，志得意满之下开始恃才傲物，觉得状元是自己囊中之物，便不再发奋读书，只想着趁高中状元之前，多玩几年。因此不仅在江西境内游玩，听说滇黔之地有甚是神秘的少数民族，便带着家丁一路向西而去。在一路游玩的途中，终与药师的大女儿相识倾心不能自拔。
可身为汉人的他，他的家人自然不会同意他与苗人成婚，而苗人之内，对汉人向来也是颇有成见，虽然药师不甚介意苗汉之分，但整个苗寨却是不能容他，更不会接受一个汉人成为苗人的女婿。可当年，两人爱的痴心，便私定终身夜奔出逃，在一处山谷之内隐居下来，后来更是生下一双儿女，过得也算逍遥自在其乐融融。正是在此时，薛怀文从药师女儿处学得初步的毒理。
只是从小读着孔孟之书长大的薛怀文，心中始终惦念家中父母，夜深人静之时，便会独自垂泪。药师女儿见他思念家人，最后便鼓励他回家看看，于是两人便带着儿女回到了江西。
只是让薛怀文诧异的是，父亲词严色厉，绝不承认一个苗女成为自己儿媳，更是当场与薛怀文断绝父子关系，将其赶出家门。伤心欲绝的薛怀文，只得带着妻儿回到山谷之中，继续自己的生活。反而是苗人，看在药师的情面上，慢慢接受了薛怀文，薛怀文一家便往来于山谷和苗寨之间，日子过的倒也算是欢乐。
过了两年，薛怀文因惦念父母，再次独自回到江西，却得知一个惊人噩耗，两年前，自己一家获罪入狱，最终竟落了个抄家问斩的结局。想起老父眼中带泪将自己赶出家门，必定是料定家门将遭祸，为了救自己才将自己赶出了家门。
万念俱灰的薛怀文，本欲在父母坟前自尽以尽绝孝，却遇到守坟的老仆人，终于得知，其父不愿与贪腐官员同流合污，便被那些人罗织罪名联名告上朝廷，才落得如此结局。当年正是那江西知府，联合朝廷下派查贪腐的江西巡抚一同诬告，才最终导致薛家抄家问斩。除了遣散的仆人及被流放的远亲，薛家只剩下他一人。
当他终于清楚个中情由，想起父亲当年的尊尊教诲，想起父亲与自己断绝父子之时那伤心欲绝的表情，想起父亲在那些贪官诬告之下，含恨九泉，年轻的薛怀文心中恨意滔天。而他的仇人不是知府就是巡抚，这让他这一介书生如何报得大仇，难道要等他金榜题名，再等有朝一日拜相入阁之时吗。别说等几十年成为朝中大官之时，这些人还活着与否，就是如今的自己，早已是一个没有宗族名分的路人，连参加科举都成问题，还谈什么拜相入阁。
陷入绝望的薛怀文，终于想起苗疆的妻子，想起妻子所说苗毒的神奇之处，便确定这就是自己唯一的报仇之法。而后的两年，薛怀文在苗疆之内潜心学习制毒之法，不仅从自己的妻子处学得毒理，更是常常请教岳母药师。原本薛怀文就是聪慧之人，如此潜心研究之下，习得用毒之法自然是一日百里。
之后便发生了那起震动朝野的江西巡抚被毒杀，江西知府满门毒毙的命案。据当时卷宗记录，某一日，从知府大院之内突然发出一阵恶臭，院内惨叫之声不绝，而进院查看的衙差，进去后便没再一个人出来，自此恶臭熏天三日不散，远远闻到便会头晕目眩不已。
等恶臭散尽再次进入，发现院中所有花草树木尽数枯萎腐烂，飞鸟落地游鱼浮水，满院寂静中透着无尽的诡异恐怖。等最终找到死尸之时，发现这些死尸腐烂异常身形扭曲，无法从面容上辨认身份，最后以身上服饰辨认之下，确定是知府一家及巡抚和随从。
上报朝廷后，刚刚登基的嘉靖帝下令严查，可无论如何调查，却只得出是一种毒药，具体毒理毒性却不知。嘉靖帝趁机撤换一批官员，再命锦衣卫调查此事，便不再过问。而锦衣卫四处查探之下，一年多来杳无音讯，只得取消官方调查，却是在江湖上秘密发出悬赏，重金查找凶手。
而大仇得报的薛怀文，回到妻儿之间，平静地渡过了两年，直到那些江湖人物追踪而来。这些江湖人物从薛怀文老家邻里之中，打听到当年薛老爷有个儿子因与苗女成婚被赶出家门，便一路追查到此，确定了薛怀文的身份后，便于一深夜发动突袭，将他重伤却杀了他妻子儿女。
再被带回江西的路上，薛怀文用计再施毒术，终于杀了那些江湖人，逃入深山，可重伤之下也最终难免一死。但他以坚定的意志，终于回到山谷中，要与妻儿共死。恰巧遇到路过的一位西域高僧，不但救他性命，更是传了他一套内功心法及精妙轻功。
历经生死，薛怀文看破红尘，避世隐居于山谷之中。可他避世，这世界却不会避开他。当年抓捕他的江湖人物，自然也有他们的亲属友人，也要为他们报仇雪恨，更有朝廷秘密悬赏之下，时不时地便有人查到线索来到山谷。
薛怀文虽看破红尘，却也不想束手待毙，毒与武，在这连番拼杀之下，越见精进，终于形成他自己特有的风格，在江湖上便有了独尊的称号。